南京贝名医药科技有限公司是一家以销售西地那非原料·金阳碱、还阳碱、抗检测产品、、他达那非原料、伐地那非原料、盐酸达泊西汀、红地那非原料、甲磺酸西地那非、枸橼酸西地那非等医药原料药,中间体,抗检测原料药,保健原料药,减肥原料药,质量为本,诚信经营,客户为中心的综合性高科技企业。

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    西地那非原料,西地那非国内布局分析

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详情介绍

一、背景

西地那非,药用其枸橼酸盐,是由辉瑞公司于上世纪末推出的磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)类勃起功能障碍(ED)治疗药物,商品名Viagra(伟哥)。据药智数据,西地那非与其他PDEI类ED治疗药的全球历年销售额如下图所示。

二、布局分析

(一)原研方布局分析

美国USPTO“获准延期的药品目录”中所收录的Viagra相关是其化合物US5250534(名称:吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛化合物),该名称折射出西地那非早期作为心血管药物的开发历史。但其中国同族CN91104162.1的申请日为1991年6月19日,当时医药产品统一无法获得中国的化合物保护,因此授权的权利要求只保护了化合物制备方法。

为了弥补西地那非在中国的化合物空白,辉瑞公司于1994年申请了包括西地那非治疗阳痿的用途CN94192386.X。该的无效行政诉讼案曾经轰动一时,历经一审、二审,较终被判定维持有效,但已于2014年7月届满。关于该无效行政诉讼案的详情与启示,可参考阅读《伟哥无效案引发的思考》(刘启明,中国发明与,2010(11):80-82.)。

(二)非原研方布局分析

1.物质

(1)晶型

笔者仅检出一件获授权的非原研方的枸橼酸西地那非晶型(ZL201510238763.4),该的权人青岛华之草医药科技有限公司,后者又于2017年以该作为母案申请而申请了多件分案申请,均尚处于实质审查阶段。

此外山东罗欣药业申请并获授权的ZL201510238763.4保护了晶型的枸橼酸西地那非三水合物。

(2)杂质

张明光等人的试验证实(中国医药工业杂志,2013,44(09):848-853.),西地那非可在氧化的条件下生成得到结构如下式所示的N-氧化物杂质。

西地那非可在氧化的条件下生成得到结构

索尔瓦药物有限公司所申请的CN200880022062.5对上述结构提出了保护的要求,但该申请被视为撤回。

(3)其他物质

笔者另检出了三件与西地那非相关的物质,如表1所示。

表1西地那非相关的其他物质

西地那非相关的其他物质

2.产品

(1)单方制剂

所述单方制剂是指通过辅料筛选、制备方法优化而得到的某些特征有所改良的西地那非单方制剂。

西地那非单方制剂

在中国办理(过)注册的枸橼酸西地那非除了片剂,还包括口腔崩解片(印度瑞迪博士实验室)、口腔速溶膜(西梯稀生物科技有限公司)、注射液(南京艾德凯腾生物医药有限责任公司、合肥科大生物技术有限公司)与咀嚼片(阿根廷Bernabo大药厂),其中,仅西梯茜生命工学股份有限公司持有有效的对应产品。

(2)复方或复方制剂

所谓复方是指西地那非与另一活性成分的组合,通常需要以协同作用作为其创造性的支持,结果如表3所示。

表3西地那非复方或复方制剂

西地那非复方或复方制剂

3.方法

(1)化合物制备方法

表4西地那非及其相关化合物的制备方法

西地那非及其相关化合物的制备方法

西地那非及其相关物质制备方法涉及原料药合成制备、中间体合成制备及其杂质的合成制备,其申请人(权人)中也可以看到已经获得西地那非生产批文的厂家的身影,比如广州白云山、常州亚邦等。

(2)质量研究方法

近年来,越来越多的企业开始关注质量研究方法对仿制药产品的保护作用。比如,笔者所在的中山万汉制药有限公司即通过“一种测定奥利司他中降解杂质的方法”(号ZL201610077367.2)实现了对其主营产品奥利司他的保护,不仅凭借该通过高新技术产品与企业的认定,还以该所披露的方法为依据,提高了产品的质量与度,并获得了喜人的商业收益。笔者检出的西地那非相关的质量研究方法如表5所示。

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