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    金阳碱,西地那非的发现

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磷酸二酯酶5(PDE5)于1980年在大鼠的肺中被发现,它可以把环鸟苷酸(cGMP)转化为单磷酸鸟苷(GMP)。cGMP升高能阻断钙离子进入细胞。钙离子减少使血管扩张,从而降低总体的血压。


1985年,辉瑞公司在英国三明治分公司的西蒙·坎贝尔等人,计划通过开发可以增加心房钠尿肽(ANP)这种降压因子的药物来降低血压。


心房钠尿肽可以激发肾中的cGMP,并通过信号传导,加快排尿。


由于PDE可以降低cGMP,所以他们开始以PDE5作为靶标,开发PDE5抑制剂作为降压药。


1989年,安德鲁·贝尔等人以现有一个较低活性的PDE抑制剂扎普司特入手,合成了一个小分子物质UK-92,480,比初始化合物的活性提高了100倍,认为可以抑制PDE5,并申报了。


后续的动物实验也是按照压和治疗心绞痛两个适应证进行的。Ⅰ期临床实验于1991年在英国的莫里斯顿医院开始,显示其安全性非常好,但对血压、心率、前臂血流量、静脉应变性和心排血量变化等指标的作用不理想。说明本品作为降压药和治疗心绞痛的效果一般。


但负责临床研究的伊恩·奥斯特洛等人观察到,有志愿者服药后导致阴茎勃起的“副作用”。


20世纪80年代早期,研究者们开始尝试用α受体阻断剂的注射疗法治疗阳痿。到1991年,研究者们开始报导一氧化氮在阳痿中的作用,NO是一个不稳定的气态自由基,能作为细胞间的信息使者,有广泛的生理作用,包括血管舒张、抗血小板活性、调节神经传导和对疾病的抵抗。


辉瑞公司的研究团队获知这些研究后,把NO与UK-92480的副作用联系起来。


研究之后发现,抑制PDE5会把cGMP转化成GMP,GMP水平增长直到使血管扩张,血液量增加,就可以治疗阳痿。


1994年辉瑞公司设计了在家庭背景中进行的临床试验方案,得到了FDA的同意。


临床试验共有300余人参与,取得了很大成功。市场调研也反馈了积极的结果,于是彼得·邓恩等人通过研究,制订了新的合成方法,1996年,本品申报了合成和新适应证,并被命名为西地那非(sildenafil)。


西地那非在1998年被批准上市,商品名为Viagra。*季度在美国市场即发出290万个处方。


因肺动脉高压(可导致右心衰竭)也可以用PDE5抑制剂来治疗。FDA于2005年批准了西地那非治疗肺动脉高压的适应证。但商品名为Revatio。


2008年西地那非销量达到19亿美元。2013年,辉瑞公司宣布将在网上向患者直接出售本品。2014年7月,辉瑞的西地那非中国到期,国内抗ED药物抢仿浪潮被打响。很多“国产伟哥”也因此进入市场。


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